当时西域有个石国，王室为汉朝月氏人后裔，中亚“昭武九国”之一。当初，一部分月氏人居住于祁连山昭武城，后为匈奴所迫，迁徙于中亚的粟特地区，即今天乌兹别克的撒马尔罕一带。后裔在当地建立了康国、石国、安国、米国、曹国、史国等九个国家。这个石国，在一件事上得罪了高仙芝，后者称其“无番臣礼”。在高仙芝看来，得罪他就是得罪唐朝，所以即行征讨。
大兵压境后，石国国王主动请降，高仙芝假装应允，随后袭其国都，俘国王，掠珍宝，屠其城。在回师路上，又顺道征讨了突骑施国（西突厥别部），俘其可汗。所以，天宝十年（公元751年）正月，高仙芝入朝献俘时，一次性交给玄宗以下战俘：石国国王、突骑施可汗、朅师国王（此前一次远征中俘获）和吐蕃的一名大酋长。
对高仙芝在西域的征战，玄宗有喜有忧。喜的是有此经验丰富无往不胜的大将，忧的是有人弹劾仙芝兴师灭国有自树其威和假公济私的嫌疑。比如，对石国和突骑施的攻打。但问题是，玄宗也是个好大喜功的人，因而并没治罪于仙芝的想法，只是一度想把他跟前面提到的河西节度使安思顺对调。但安不想去西域上任，设计谋叫部下强留自己，最后没调动成。
就在这时，西域又面临一次新的大战，想调回高仙芝也不可能了。
当时无论攻击小勃律，还是征服其他国家，都是唐朝与吐蕃西域争夺战的一部分。如果单纯地指责高仙芝好扬威异域也是不恰当的。在高仙芝一连串的行动下，到八世纪中期，吐蕃的进攻势头显然已被遏制，在“安史之乱”前他们实际上退出了这场对决。
但就在这时候，一个更庞大更危险的对手来了，这就是大食（阿拉伯帝国）。
高仙芝毁灭石国后，该国王子逃了出去，转诉于西域各国。此时，以大马士革为都城的大食帝国崛起，一直在向东方发展，已征服了不少城邦。所以趁此机会，大食联合西域属国，欲进攻大唐安西四镇。高仙芝得知这个消息后，遂决定主动出击。
唐朝和大食为当时世界上东西两大帝国。唐朝的触角往西伸展，大食的触角往东扩张，火星撞地球的事迟早要发生。
跟王天运当初伐小勃律一样，高仙芝也组成了联军。这也是唐军在西域征战的惯例。此次联军中除两万唐朝骑、步兵外，还有一万名来自葛逻禄和拔汗那的士兵。拔汗那是西域古国，汉朝时称大宛，以出“汗血宝马”著称。葛逻禄则跟突骑施一样，是西突厥的一支。但该部狡猾无常，天宝初年才降服于唐朝。
天宝十年（公元751年）四月，高仙芝带着李嗣业、段秀实等大将，率两万精锐唐军又一次从龟兹出发，开始了对大食的远征。在向西的路上，陆续会合了葛逻禄和拔汗那的人马。此时，大食帝国的四万主力军也在由西向东进行威力搜索。最高统帅是这个帝国呼罗珊地区（统辖今伊朗、阿富汗和土库曼斯坦的一部分）的总督艾布，实际指挥官是一名叫齐雅德的将军。
历史上，大食帝国分白衣大食和黑衣大食两个王朝。
最初建立的是白衣大食，又称伍麦叶王朝。后来，强人阿拔斯以呼罗珊地区为基地，发起反对伍麦叶王朝的战争，在一年前也就是公元750年春攻陷大马士革，建立阿拔斯王朝，即黑衣大食。这是一个更加强盛的帝国，当时丝绸之路上的很多王国都已臣服。
高仙芝的三万联军和齐雅德的四万军队，一个由东向西，一个由西向东行进，三个月后也就是七月时遭遇于怛罗斯（现哈萨克斯坦的塔拉兹，以前称江布尔）。
这次遭遇是划时代的。
此时怛罗斯城已被大食军队控制。对这个地方，久经阵仗的唐朝安西军团的士兵并不陌生。
那是开元二十六年（公元738年），前面提到的突骑施发生内乱，叛军盘踞两个地方对抗唐军，一个地方是我们熟悉的碎叶城（传说中李白出生的地方，今俄罗斯托克马克），另一个地方就是怛罗斯。唐军攻克碎叶城后，时为大将的夫蒙灵察分遣一部兵力长途奔袭怛罗斯，克城擒王。随后，突骑施在唐朝的支持下，一直跟大食帝国作战。
当高仙芝的安西军团抵达怛罗斯时，大食帝国也组建了一支联军，除四万阿拉伯骑兵外，还纠集了六万属国的部队，一共十万人拦截唐军。也就是说，在怛罗斯，是一场三万打十万的会战。
在人数上，高仙芝不占优势。但他手下的唐军尤其是作为主力的两万汉家子弟，每个人都身经百战（“汉兵大呼一当百，虏骑相看哭且愁”），他们以骑兵为主，辅以重步兵和弓弩兵。唐骑配备的武器是马槊与横刀。横刀身狭直如剑，长柄，可双手握，后为日本人所改造，成为日本刀；重步兵使用陌刀，这种刀两面带刃、双手使用的长柄战刀。陌刀的柄与刃的比例大约是二比三。刀刃的宽窄一如日本刀，但并不弯曲，而如长剑一般直，又称“断马剑”，是专门对付骑兵的。盛唐军队在西域征战，面对游牧民族的骑兵，陌刀发挥了巨大作用。
对阵时，唐军的战术是，陌刀兵在最前，后面是弓弩兵，再后面才是骑兵。第一波先是弓弩兵和陌刀兵决杀。第二波，则是双方骑兵的对冲。此时，高仙芝每每仿效太宗李世民，身先士卒，必单骑冲在最前面，这也是他的军团在西域无往不胜的原因之一。
在怛罗斯，这样的场面再次出现：
高仙芝挥刀突击，身后一左一右，是李嗣业和段秀实。悍将李嗣业最善使陌刀，勇猛到什么程度呢？“当嗣业刀者，人马俱碎”。可以想象那血肉横飞的场景。当初仙芝攻小勃律，在连云堡一战，嗣业以一口陌刀杀敌无算，挡者立死。在他们身后，是乌云一般席卷而来的唐骑。
这场景多少年后依旧令人心神激荡。
在怛罗斯，唐军和大食军整整厮杀了五昼夜。
第一天激战中，精神强悍、勇猛顽强且经验丰富的唐军，在力战之后取得优势，当日斩杀大食联军三千人。冷兵器时代的战争，尤其是在广阔大草原上列阵对决，其残酷性是后人难以想象的。
怛罗斯，成为八世纪中期的“血肉磨坊”。
对阵到第四天，唐军已击灭大食联军近两万人。当然，他们也付出巨大的代价。因为阿拉伯骑兵亦是当时最强悍的骑兵之一，盾牌之外，人手一把锋利的大马士革弯刀。四天下来，唐军也有六千人战死。
当两军厮杀到第五天，入夜后，一个天不佑唐的消息传到高仙芝耳朵里。
军中的葛逻禄籍士兵叛变了！数千人从唐军身后兜杀过来。此时，正面的大食军队拿出全部骑兵，在大将齐雅德率领下发起反击。瞬间，唐军处于两面夹击中。古时作战，不怕正面强攻，就怕两面夹击。因为这对士兵心理的冲击是巨大的。
大唐安西军团就是在这样的背景下，于第五天遭到大食军队的翻盘，“士卒死亡略尽，所余才数千人”。但这并没有摧毁高仙芝的意志，他想收拾残部，向大唐属国借兵再战，一如唐太宗时代的外交官王玄策降服天竺那样。
但终为李嗣业所劝阻。
高仙芝带着残余的五六千人马退回了龟兹。大食军队畏于唐军的勇武，也没敢乘胜追击，而是见好就收，至此停止了东进步伐。
在作为正史的新、旧《唐书》中，关于怛罗斯之役的记载非常零星，两书的撰写者似乎并不太关心这一战，认为只是唐朝在西域若干次征战中的一次而已。但这一战对世界文明的发展却产生了巨大影响：该战中，大食军队俘虏了一些唐朝士兵和工匠，造纸术、指南针和火药由此传入阿拉伯，随后又传到欧洲。世界文明的进程，就这样偶然地被改写了。
高仙芝也从怛罗斯带回来一些物件。比如，一种叫“诃黎勒”的东西。唐人的记载是：“高仙芝伐大食，得诃黎勒，长五六寸。初置抹肚中，便觉腹痛，因快痢十余行。初谓诃黎勒为祟，因欲弃之，以问大食长老，长老云：‘此物人带，一切病消，痢者出恶物耳。’仙芝甚宝惜之，天宝末被诛，遂失所在。”这是一种可以去掉人体恶疾的宝物。
但在玄宗末年，唐朝之疾已无法根治了。
在高仙芝带着“诃黎勒”和几千名残兵忧郁地回到大唐后，玄宗宽慰有加，征其入朝，封右羽林大将军。在长安，高仙芝开始了难得的一段安闲的日子。但四年过后，天宝狂飙骤起，“安史之乱”爆发。玄宗以高仙芝为主将御敌。在此之前，高仙芝的老部下封常清已与叛军接战，但连战连败，在退逃途中，于陕州附近遇见高仙芝的人马，极言安禄山军势之不可挡，又言此时潼关缺少兵力，一旦叛军长途奔袭潼关，长安就危险了，所以建议高仙芝放弃陕州而退保潼关。
这时监军宦官仍是边令诚。当初他曾保举高仙芝，后来高仙芝没怎么买账。因为他厌恶宦官干涉军事。这一次，边令诚扮演了落井下石的角色，上谗言，指责仙芝不战而退，且克扣给士兵的军需与赏赐。六神无主的玄宗在震怒中传旨斩杀高仙芝。
